ΔΙΕΘΝΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΝΕΑ

Κατά καιρούς θα παρουσιάζουμε ενδιαφέροντα ερευνητικά νέα από την διεθνή βιβλιογραφία, σχετικά με τον ραγδαία αναπτυσσόμενο τομέα της νευροανοσολογίας.

α. Τα αντι-MOG αντισώματα πιθανόν να εμφανίζονται συχνότερα από τα αντι-AQP4 στο φάσμα διαταραχών NMO

Την τελευταία διετία αποκτά αυξανόμενο ενδιαφέρον η ανίχνευση αντισωμάτων κατά της MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) για τη διάγνωση του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOsd). Τα αντι-MOG αντισώματα σε απομυελινωτικές νόσους ήταν γνωστά από πολλά έτη, αλλά προφανώς λόγω ατελειών στις μεθόδους ανίχνευσης, στερούντο ειδικότητας. Με την ανάπτυξη βελτιωμένων μεθόδων (με κυτταρικό ανοσοφθορισμό, CBA) δείχθηκε πρόσφατα από μερικές ερευνητικές ομάδες ότι τα αντι-ΜOG αντισώματα εμφανίζονται ειδικά σε αρκετούς (10-25%) ΝΜΟ ασθενείς, οροαρνητικούς σε AQP4. Πολύ ποιό ενδιαφέρουσα όμως είναι μια πολύ πρόσφατη δημοσίευση της ομάδος της Α. Vincent  (Πανεπ. Οξφόρδης) σε συνεργασία με άλλες διεθνείς ομάδες (Waters et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2(3):e89. doi: 10.1212/NXI.0000000000000089). Αρχικά έδειξαν ότι κλειδί για την ανίχνευση αντι-MOG αντισωμάτων ειδικών για μη-MS απομυελινωτικές νόσους είναι ο αποκλεισμός των αντισωμάτων της IgM τάξης. Μελέτησαν ορούς από 1100 ασθενείς για τους οποίους είχε ζητηθεί διάγνωση αντι-AQP4 αντισωμάτων (δηλαδή ασθενείς με υποψία για NMOsd).  Εντόπισαν πάνω από 65 ορούς θετικούς σε αντι-MOG αντισώματα της ΙgG1 υπόταξης, ενώ μόνο 40 ασθενείς είχαν αντι-AQP4 αντισώματα (και μόνο ένας ήταν διπλοθετικός). Δεν ανιχνεύθηκαν αντι-MOG αντισώματα της ΙgG1 υπόταξης σε ορούς υγιών ατόμων ούτε σε MS ασθενείς. Αντίθετα, μεταξύ 58 ασθενών με κλασσική NMO, 37 (64%) είχαν AQP4 αντισώματα και μόνο 8 (14%) είχαν MOG αντισώματα.

Η MOG-NMOsd εμφανίζεται σχεδόν εξίσου συχνά σε άνδρες και γυναίκες, φαίνεται ότι επικρατεί η οπτική νευρίτιδα αλλά εμφανίζεται και επιμήκης μυελίτιδα, με πιο συχνή συμμετοχή του μυελικού κώνου και των βασικών γαγγλίων. Συνήθως έχει σημαντικά καλύτερη πρόγνωση από την AQP4-NMOsd.

β. Η μέτρηση των επιπέδων Tau και p-Tau στο ΕΝΥ είναι ποιό σημαντική από τη μέτρηση των επιπέδων της 14-3-3 για τη διάγνωση της Creutzfeldt-Jacob disease.

Η ανίχνευση της πρωτεΐνης 14-3-3 στο ΕΝΥ θεωρήθηκε αρχικά ως πολύ ειδική και ευαίσθητη για τη διάγνωση της CJD. Ωστόσο αργότερα βρέθηκε ότι η 14-3-3 ελευθερώνεται στο ΕΝΥ και σε άλλες ασθένειες με εκτενή απώλεια νευρώνων. Στις σχετικές δημοσιεύσεις η ευαισθησία της 14-3-3 συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 85% και 95%, αλλά η ειδικότητά της μεταξύ 40% και 100%.

Αν και η μέτρηση της 14-3-3 παραμένει να έχει σχετική αξία για τη διάγνωση της CJD, η μέτρηση των επιπέδων της Tau και της φωσφορυλιωμένης Tau (p-Tau) στο ΕΝΥ φαίνεται ότι προσφέρουν μεγαλύτερη ειδικότητα και ευαισθησία. Πρόσφατες μεγάλες μελέτες  (Skillbäck et al., JAMA Neurol, 2014, 71:476-83; Forner et al. Neurol Clin Pract, 2015; και editorials: H. Wood, Nat Rev Neurol, 2014, 10:180, και Couthart & Ances, Neurol Clin Pract, 2015) επιβεβαίωσαν μερικές προηγούμενες μικρότερες μελέτες που είχαν δείξει την αξία των υψηλών τιμών Tau και του λόγου Tau/p-Tau στη διάγνωση της CJD. Η μέτρηση της p-Tau έχει ιδιαίτερη σημασία για την διαφοροποίηση από την Alzheimer διότι ενώ η ολική Tau αυξάνεται και στις δύο ασθένειες (αν και γενικώς αυξάνεται περισσότερο στην CJD), η p-Tau δεν αυξάνεται στην CJD.

Στη μεγαλύτερη από αυτές τις μελέτες, οι Skillbäck και συν. (JAMA Neurol, 2014, 71:476-83) μελέτησαν τα ΕΝΥ από 93 επιβεβαιωμένους στην αυτοψία CJD ασθενείς και ~10.000 μη CJD ασθενείς από τη Σουηδική βιοτράπεζα, και επιβεβαίωσαν προηγούμενες μικρότερες μελέτες ότι ο συνδυασμός υψηλής τιμής Tau (>1400 ng/L) και υψηλού λόγου Tau/p-Tau (>25) αποτελεί αξιόπιστη παράμετρο για τη διάγνωση της CJD. Συγκεκριμένα οι μετρήσεις τους έδειξαν 99% ειδικότητα and 79% ευαισθησία για CJD.  Συντηρητικότερος λόγος Tau/p-Tau (>17 αντί για >25) είχε ελαφρώς μικρότερη ειδικότητα (97%) αλλά αρκετά μεγαλύτερη ευαισθησία (93,6%).

Συμπερασματικά, ο συνδυασμός των μετρήσεων των επιπέδων των τριών δεικτών (14-3-3, Tau και p-Tau) προσφέρει πολύ εγκυρότερη διάγνωση από αυτήν ενός μόνο δείκτη.

γ. Μερικά αυτοαντισώματα είναι λιγότερο ειδικά από άλλα

Είναι γνωστό ότι η ανίχνευση αυτοαντισωμάτων έναντι ενός αντιγόνου ενεχόμενου σε ένα αυτοάνοσο νόσημα, ακόμη και όταν τέτοια αντισώματα μπορούν να προκαλέσουν το νόσημα σε πειραματόζωα, δεν αποτελεί απόλυτη πιστοποίηση ύπαρξης της εν λόγω ασθένειας. Συνήθως χρειάζονται και συμπληρωματικοί παράγοντες για την εκδήλωση της ασθένειας. Γι αυτό η κάθε εξέταση πρέπει να γίνεται μόνο σε ασθενείς με υποψία για την εν λόγω ασθένεια και πρέπει να συνδυάζει ο γιατρός τα εργαστηριακά με τα κλινικά ευρήματα για την τελική διάγνωση. Οι Dahm και συν (Ann. Neurol, 2014, 76:82-94) μελέτησαν ορούς από 1703 υγιείς και 2533 ασθενείς με νευροψυχιατρικές νόσους για την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων έναντι 24 αντιγόνων του εγκεφάλου. Μάλιστα μελέτησαν ξεχωριστά τις τάξεις IgG, IgM και IgA των αυτοαντισωμάτων.

Βρήκαν εντυπωσιακά υψηλά ποσοστά ορών με αντι-NMDAR1 αντισώματα σε υγιείς μάρτυρες (~8,5% των υγιών) και αρκετά μικρότερα αλλά σημαντικά ποσοστά για αντισώματα έναντι amphiphysin (2.2%), ARHGAP26 (1.4%), CASPR2 (0.7%), MOG (0.5%), GAD65 (0.5%), Ma2 (0.5%), Yo (0.6%), και Ma1 (0.5%).  Τα ποσοστά θετικών ορών υγειών για αντισώματα έναντι άλλων αντιγόνων (anti-AMPAR-1/2, AQP4, CV2, Tr/DNER, DPPX-IF1, GABAR-B1/B2, GAD67, GLRA1b, GRM1, GRM5, Hu, LGl1, recoverin, Ri, ZIC4) ήταν χαμηλά (≤0.1%) αλλά υπαρκτά. Αποκλεισμός των IgM αντισωμάτων και επικέντρωση στην ανίχνευση IgG αντισωμάτων βελτίωσε δραματικά την εικόνα για τα αντι-NMDAR1 αντισώματα (από 8,5% σε ~1.2% των υγιών), και σημαντικά μερικών άλλων αυτοαντισωμάτων, αλλά και πάλι το πρόβλημα υπάρχει. Συμπερασματικά, ψευδώς θετική ανοσολογική διάγνωση δεν μπορεί να αποκλειστεί, αλλά η επικέντρωση στην ανίχνευση IgG αντισωμάτων συχνά βελτιώνει σημαντικά τη διάγνωση. Επίσης, ψευδώς θετικά αποτελέσματα μειώνονται πολύ με τον έλεγχο του ΕΝΥ, ιδιαίτερα στην περίπτωση των αντι-NMDAR1 αντισωμάτων. Επειδή η συλλογή του ΕΝΥ δεν είναι εύκολη, μπορεί να συνιστάται μόνο σε περίπτωση θετικού ορού, αν ο κλινικός χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση για την τελική διάγνωση (κυρίως για NMDAR αντισώματα).

 

   ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΤΖΑΡΤΟΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ

     2017- 9/2018

Σε συνεργασία με ακαδημαϊκά και ερευνητικά εργαστήρια (Τμήμα Νευροβιολογίας του Ελληνικού Ινστιτούτου Παστέρ, Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, κ.α.), και νευρολογικές κλινικές (Αιγινήτειο Νοσοκομείο του Πανεπιστημίου Αθηνών και με πολλές άλλες Ελληνικές και διεθνείς κλινικές) δραστηριοποιούμαστε κυρίως στα ακόλουθα:
α. Ανάπτυξη νέων πολύ ευαίσθητων τεχνικών για τη διάγνωση της «οροαρνητικής μυασθένειας»  (υπερευαίσθητες RIA για αντι-τιτίνη, αντι-AChR και αντι-MuSK αντισώματα, κυτταρικούς ανοσοπροσδιορισμούς για αντι-LRP4, αντι-MuSK και αντι-AChR αντισώματα, κ.α.).
β. Βελτιώσεις των τεχνικών διάγνωσης της οπτικής νευρομυελίτιδας (ΝΜΟ) για αντισώματα κατά AQP1, AQP4 και MOG, και μελέτη του ρόλου των αντι-MOG και αντι-AQP1 αντισωμάτων στην ασθένεια.
γ. Αναζήτηση νέων αυτοαντισωμάτων και αυτοαντιγόνων με πιθανή εμπλοκή τους σε νευρολογικές νόσους όπως αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα.

Επίσης συμμετέχουμε και σε ερευνητικές εργασίες και χρηματοδοτήσεις  εκτός της Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική: όπως την μελέτη μηχανισμών πρόκλησης αυτοάνοσων νευρολογικών ασθενειών (όπως μυασθένειας, NMO και σκλήρυνσης κατά πλάκας), την θεραπεία της μυασθένειας, την δομή του AChR κ.α. με αξιόλογες δημοσιεύσεις (π.χ. για την κρυσταλλική δομή του ανθρώπινου AChR: Zouridakis et al., Nature Struct & Mol. Biol. 2014  και Kouvatsos et al. PNAS, 2016,  και ανασκοπήσεις για τη μυασθένεια: Gilhus et al., Nature Reviews Neurology, 2016 και υπό έκδοση στο Nature Reviews Disease Primers, 2018).
Μερικές πρόσφατες ερευνητικές εργασίες και ευρήματα της Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική (σε συνεργασία με ερευνητικούς και ακαδημαϊκούς φορείς) που αφορούν εξελίξεις στη διάγνωση αυτοάνοσων νευρολογικών νόσων συμπεριλαμβάνουν:

α. Αντι-τιτίνη αντισώματα σε "οροαρνητική" μυασθένεια - νέος ρόλος για ένα παλιό αντιγόνο (Hong et al. Eur. J Neurol. 2017 24:844-850; Cordts et al. J Neurol. 2017. 264:1193-1203)
Τα αντι-τιτίνη αντισώματα ανιχνεύονται με ELISA και αποτελούν δείκτη παρουσίας θυμώματος σε μυασθενείς ηλικίας <50 ετών, αλλά δεν συμβάλουν στη διάγνωση της μυασθένειας καθώς μέχρι πρόσφατα ανιχνεύονταν μόνο σε θετικούς σε αντι-AChR αντισώματα. Έχουμε αναπτύξει μια πολύ ευαίσθητη RIA για αντι-τιτίνη αντισώματα με την οποία πολλοί προηγουμένως τιτίνη-αρνητικοί οροί μυασθενών βρέθηκαν θετικοί, συμπεριλαμβανομένων αρκετών «τριπλά-οροαρνητικών» ασθενών. Αρχικά με αυτήν την RIΑ μελετήσαμε MG ορούς από 13 χώρες και βρήκαμε ότι το 13% (50/372) των τριπλά-οροαρνητικών μυασθενών είχαν αντι-τιτίνη αντισώματα. Κανένας από τους 121 υγιείς μάρτυρες ή τους 90 ασθενείς με μυοπάθεια δεν είχε αντι-τιτίνη αντισώματα, ενώ μόνο το 3,6% (7/193) των ασθενών με άλλες νευρολογικές νόσους είχε τέτοια αντισώματα (Stergiou et al. J. Neuroimm, 2016. 292:108-115). Ως εκ τούτου, προτείναμε ότι η RIA για αντι-τιτίνη αντισώματα είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση της μυασθένειας στους τριπλά-οροαρνητικούς ασθενείς.
Ποιο πρόσφατα εφαρμόσαμε αυτήν την τεχνική και σε δύο ακόμη μελέτες μας με οροαρνητικούς ασθενείς από Κίνα και Γερμανία και βρήκαμε 6% και 27% των AChR/MuSK οροαρνητικών ασθενών Κίνας (Hong et al.) και Γερμανίας (Cordts et al.), αντίστοιχα, είχαν αντι-τιτίνη αντισώματα. Επίσης εφαρμόζουμε την νέα μέθοδο ερευνητικά και για τους αντι-AChR οροαρνητικούς ασθενείς που μας ζητούν τον κλασσικό έλεγχο για αντι-τιτίνη αντισώματα και στις θετικές περιπτώσεις ενημερώνουμε τους θεράποντες ιατρούς.

β. Νέες πολύ ευαίσθητες RIA για αντι-AChR και αντι-MuSK αντισώματα (Hong et al. Eur. J Neurol. 2017 24:844-850)
Έχουμε πρόσφατα αναπτύξει υπερευαίσθητες RIA για αντι-AChR και αντι-MuSK αντισώματα οι οποίες ανιχνεύουν ~5-10 φορές χαμηλότερες συγκεντρώσεις των αντίστοιχων αντισωμάτων. Στις RIA αυτές υπερδεκαπλασιάζουμε την αναλογία της ποσότητας του υπό έλεγχο ορού προς το ραδιενεργό αντιγόνο με αποτέλεσμα τον αντίστοιχο πολλαπλασιασμό του σήματος. Το κύριο πλεονέκτημα αυτής της τεχνικής είναι ότι διευκρινίζει την παρουσία ή απουσία των αντισωμάτων στην περίπτωση αμφίβολου αποτελέσματος με την κλασική RIA. Πρέπει πάντως να τονιστεί ότι πρόκειται για επιβεβαίωση της παρουσίας των ειδικών αντισωμάτων  και όχι επιβεβαίωση της μυασθένειας. Εφαρμόσαμε ήδη την τεχνική αυτή στη μελέτη Κινέζων οροαρνητικών μυασθενών (σε συνεργασία με δύο διεθνείς κλινικές) και ανιχνεύσαμε χαμηλούς τίτλους αντι-AChR αντισωμάτων στο 25% των «οροαρνητικών» μυασθενών.
Ήδη εφαρμόζουμε τις υπερευαίσθητες RIA και σε όλους τους ορούς ασθενών που μας έλεγχο αντι-AChR και αντι-MuSK αντισωμάτων, χωρίς επιπλέον χρέωση, και όποτε υπάρχει διαφωνία μεταξύ των δύο RIA, ή σε αμφίβολο αποτέλεσμα με την κλασική RIA, δίνουμε και το αποτέλεσμα της νέας RIA ως παρατήρηση.

γ. Ανάπτυξη πολύ εύκολης και ταχείας μεθόδου ανίχνευσης αντι-AChR και αντι-MuSK αντισωμάτων στην κλινική/ιατρείο για την άμεση διάγνωση της μυασθένειας (Trakas N & Tzartos S. J Immunol Methods. 2018. 460:107-112)
Αναπτύξαμε πρόσφατα μια ταχεία και πολύ απλή μέθοδο για την άμεση ανίχνευση αντι-AChR και αντι-MuSK αντισωμάτων εκτός εργαστηρίου, όπως στο ιατρείο και στην κλινική. Είναι μια πολύ απλή ELISA η οποία δεν χρειάζεται εργαστηριακά όργανα και μπορεί να πραγματοποιηθεί σε <1 ώρα, σε μη εξειδικευμένο χώρο εξέτασης από μη ειδικευμένο προσωπικό. Βασίζεται στη χρήση ραβδίων (immunostick) επικαλυμμένων με τα κύρια αυτοαντιγόνα της μυασθένειας, υποδοχέα ακετυλοχολίνης (AChR) και/η MuSK. Ένα ραβδίο  βυθίζεται σε ~0,5 ml ορού ή αίματος του ασθενούς, ακολουθούν πλύσεις του ραβδίου με νερό, και επώαση με δύο διαδοχικά διαλύματα. Στην περίπτωση  παρουσίας των ειδικών αντισωμάτων το ραβδίο αποκτά χρώμα το οποίο αξιολογείται με το μάτι. Η μέθοδος αυτή αποδείχθηκε αξιόπιστη για την ανίχνευση αντι-AChR και αντι-MuSK αυτοαντισωμάτων. Σε σύγκριση με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τις κλασσικές RIA, η ειδικότητά της για αντι-AChR αντισώματα ήταν 99% (102/103 αρνητικοί οροί) και η ευαισθησία της ήταν ~94%. Πειράματα μικρότερης κλίμακας έδειξαν οτι η μέθοδος είναι το ίδιο αποτελεσματική και για τα αντι-MuSK αντισώματα.
Είμαστε τώρα σε συνεννόηση με εξειδικευμένη εταιρεία του εξωτερικού για την ανάπτυξη του κατάλληλου διαγνωστικού κιτ για ευρεία χρήση από κλινικές, θεράποντες ιατρούς και μικρά διαγνωστικά εργαστήρια.

 

 

Ερευνητικές Χρηματοδοτήσεις στη Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική

α. Χρηματοδότηση από την ΓΓΕΤ έργου με τίτλο «Ανάπτυξη εργαλείων σχετικών με την κατανόηση και διάγνωση νευροανοσολογικών παθήσεων». Συνεργασία Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική με Ε.Ι. Παστέρ (συντονιστής η Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική) από Ελληνικής πλευράς και με την κλινική του Καθ. Δ. Καρούση στο Ισραήλ (2013-2015).
Η χρηματοδότηση αφορούσε κυρίως την προώθηση των ερευνών μας προς την ανάπτυξη νέων διαγνωστικών για την οπτική νευρομυελίτιδα (αντισώματα κατά της ακουαπορίνης-1) και τη μυασθένεια.

β. Συμμετοχή σε χρηματοδότηση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή (έργο: Muscle Stress Relief) (2016-2020)
Η Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική συμμετέχει σε μεγάλο πρόγραμμα της Ευρωπαϊκής Επιτροπής (RISE) από 10 ευρωπαϊκά ακαδημαϊκά εργαστήρια και 6 μικρομεσαίες εταιρείες, με τίτλο Muscle Stress Relief (ο Σ. Τζάρτος, είναι μέλος του 3μελούς Executive Board). Η δική μας συμβολή αφορά κυρίως τη μελέτη των αντι-τιτίνη αντισωμάτων στη μυασθένεια, και τη βελτίωση των τεχνικών ανίχνευσης αυτών των αντισωμάτων με RIA τα οποία αναμένεται να αποτελέσουν ένα νέο βιοδείκτη για την οροαρνητική μυασθένεια. Επίσης αφορά την ανάπτυξη απλής και ταχείας ανίχνευσης αντι-AChR και αντι-MuSK αντισωμάτων για χρήση από τον θεράποντα ιατρό, όπως αναφέρεται παραπάνω.

γ. Χρηματοδότηση Υπουργείου Παιδείας - Δράση «ΕΡΕΥΝΩ-ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ» ΕΠΑνΕΚ. Κωδικός Έργου Τ1ΕΔΚ-05024, με τίτλο: Βιοδείκτες σε αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα (Neuromarkers).
Συνεργασία της Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική με το Ε. Ι. Παστέρ. Επιστημονικός Υπεύθυνος: Καθ. Σωκράτης Τζάρτος (Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική), Συντονιστής: Δρ. Π. Ζησοπούλου (Ε. Ι. Παστέρ).  2018-2021.
Το NeuroMarkers στοχεύει στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών δοκιμασιών για την ανίχνευση νέων αντισωμάτων έναντι νευρωνικών νικοτινικών υποδοχέων της ακετυλοχολίνης (AChRs) που θα χρησιμοποιούνται ως βιοδείκτες για τη παρακολούθηση νευροανοσολογικών παθήσεων. Οι νευρωνικοί AChRs διακρίνονται σε πολλούς υπότυπους και είναι ευρέως κατανεμημένοι στο νευρικό σύστημα. H απώλεια ή δυσλειτουργία νευρωνικών AChRs, σχετίζεται με πολλές νευρολογικές και νευροψυχιατρικές ασθένειες, όπως Parkinson, Alzheimer, αυτισμό, σχιζοφρένεια κ.α. Πρόσφατα, αυτοαντισώματα έναντι άλλων συναπτικών υποδοχέων, συνδέθηκαν με την πρόκληση συμπτωμάτων της αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας και συναφών συνδρόμων (autoimmune encephalitis and related syndromes, AES). Ωστόσο, πολλοί AES ασθενείς είναι οροαρνητικοί για τα γνωστά αντισώματα. Οι νευρωνικοί AChRs αποτελούν υποψήφια αυτοαντιγόνα στην AES, καθώς είναι σημαντικοί στη διανευρωνική επικοινωνία στον εγκέφαλο. Στόχος μας είναι, με τη σύμφωνο γνώμη ασθενών και τη συνεργασία των θεραπόντων ιατρών, η αναζήτηση αντισωμάτων κατά των νευρωνικών AChRs σε «οροαρνητικούς» ασθενείς με πιθανή AES, η μελέτη της δράσης τους και ο ρόλος τους ως διαγνωστικοί δείκτες.

Επιπλέον την περίοδο 2017-18 λάβαμε και τις παρακάτω ερευνητικές χρηματοδοτήσεις:
- Ελληνική Ακαδημία Νευροανοσολογίας. Αντισώματα κατά της ακουαπορίνης-1 στην οπτική νευρομυελίτιδα. 2016-2017. Συνυπεύθυνοι: Σωκράτης Τζάρτος, Κωνσταντίνος Κυλιντηρέας και Ιωάννης Τζάρτος.
- Association Francaises des Myopathies (AFM). Preclinical assessment of an antigen-specific therapeutic approach for MG. 2017-2019. Σωκράτης Τζάρτος (στο Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστήμιο Πατρών)
- Εταιρεία Toleranzia, Σουηδία: Treatment of Experimental autoimmune MG. 2016-2017. Σωκράτης Τζάρτος και ερευνητής του Ε.Ι. Παστέρ (στο Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ).

                      

Πρόσφατες δημοσιεύσεις των μελών του εργαστηρίου και συνεργατών (2019-21)

1: Vakrakou AG, Tzanetakos D, Evangelopoulos ME, Argyrakos T, Tzartos JS, Anagnostouli M, Andreadou E, Koutsis G, Velonakis G, Toulas P, Gialafos E, Dimitrakopoulos A, Psimenou E, Stefanis L, Kilidireas C. Clinico-radiologic features and therapeutic strategies in tumefactive demyelination: a retrospective analysis of 50 consecutive cases. Ther Adv Neurol Disord. 2021 May 18;14:17562864211006503. doi: 10.1177/17562864211006503. PMID: 34046086; PMCID: PMC8135218.

2: Muñoz U, Sebal C, Escudero E, Esiri M, Tzartos J, Sloan C, Sadaba MC. Main Role of Antibodies in Demyelination and Axonal Damage in Multiple Sclerosis. Cell Mol Neurobiol. 2021 Feb 24. doi: 10.1007/s10571-021-01059-6. Epub ahead of print. PMID: 33625628.

3: Koneczny I, Yilmaz V, Lazaridis K, Tzartos J, Lenz TL, Tzartos S, Tüzün E, Leypoldt F. Common Denominators in the Immunobiology of IgG4 Autoimmune Diseases: What Do Glomerulonephritis, Pemphigus Vulgaris, Myasthenia Gravis, Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Autoimmune Encephalitis Have in Common? Front Immunol. 2021 Jan 29;11:605214. doi: 10.3389/fimmu.2020.605214. PMID: 33584677; PMCID: PMC7878376.

4: Breza M, Hirst J, Chelban V, Banneau G, Tissier L, Kol B, Bourinaris T, Said SA, Péréon Y, Heinzmann A, Debs R, Juntas-Morales R, Martinez VG, Camdessanche JP, Scherer-Gagou C, Zola JM, Athanasiou-Fragkouli A, Efthymiou S, Vavougios G, Velonakis G, Stamelou M, Tzartos J, Potagas C, Zambelis T, Mariotti C, Blackstone C, Vandrovcova J, Mavridis T, Kartanou C, Stefanis L, Wood N, Karadima G, LeGuern E, Koutsis G, Houlden H, Stevanin G. Expanding the Spectrum of AP5Z1-Related Hereditary Spastic Paraplegia (HSP-SPG48): A Multicenter Study on a Rare Disease. Mov Disord. 2021 Apr;36(4):1034-1038. doi: 10.1002/mds.28487. Epub 2021 Feb 5. PMID: 33543803.

5: Lagoumintzis G, Chasapis CT, Alexandris N, Kouretas D, Tzartos S, Eliopoulos E, Farsalinos K, Poulas K. Nicotinic cholinergic system and COVID-19: In silico identification of interactions between α7 nicotinic acetylcholine receptor and the cryptic epitopes of SARS-Co-V and SARS-CoV-2 Spike glycoproteins. Food Chem Toxicol. 2021 Mar;149:112009. doi: 10.1016/j.fct.2021.112009. Epub 2021 Jan 24. PMID: 33503469; PMCID: PMC7830272.

6: Alexandris N, Lagoumintzis G, Chasapis CT, Leonidas DD, Papadopoulos GE, Tzartos SJ, Tsatsakis A, Eliopoulos E, Poulas K, Farsalinos K. Nicotinic cholinergic system and COVID-19: In silico evaluation of nicotinic acetylcholine receptor agonists as potential therapeutic interventions. Toxicol Rep. 2020 Dec 19;8:73-83. doi: 10.1016/j.toxrep.2020.12.013. PMID: 33425684; PMCID: PMC7776751.

7: Lazaridis K, Tzartos SJ. Myasthenia Gravis: Autoantibody Specificities and Their Role in MG Management. Front Neurol. 2020 Nov 30;11:596981. doi: 10.3389/fneur.2020.596981. PMID: 33329350; PMCID: PMC7734299.

8: Tzanetakos D, Vakrakou AG, Tzartos JS, Velonakis G, Evangelopoulos ME, Anagnostouli M, Koutsis G, Dardiotis E, Karavasilis E, Toulas P, Stefanis L, Kilidireas C. Heterogeneity of Baló's concentric sclerosis: a study of eight cases with different therapeutic concepts. BMC Neurol. 2020 Nov 2;20(1):400. doi: 10.1186/s12883-020-01971-2. PMID: 33138795; PMCID: PMC7604966.

9: Farsalinos K, Eliopoulos E, Leonidas DD, Papadopoulos GE, Tzartos S, Poulas K. Nicotinic Cholinergic System and COVID-19: In Silico Identification of an Interaction between SARS-CoV-2 and Nicotinic Receptors with Potential Therapeutic Targeting Implications. Int J Mol Sci. 2020 Aug 13;21(16):5807. doi: 10.3390/ijms21165807. PMID: 32823591; PMCID: PMC7461543.

10: Vakrakou AG, Tzanetakos D, Argyrakos T, Koutsis G, Evangelopoulos ME, Andreadou E, Anagnostouli M, Breza M, Tzartos JS, Gialafos E, Dimitrakopoulos AN, Velonakis G, Toulas P, Stefanis L, Kilidireas C. Recurrent Fulminant Tumefactive Demyelination With Marburg-Like Features and Atypical Presentation: Therapeutic Dilemmas and Review of Literature. Front Neurol. 2020 Jun 30;11:536. doi: 10.3389/fneur.2020.00536. PMID: 32714265; PMCID: PMC7344179.

11: Yilmaz V, Ulusoy C, Hajtovic S, Turkoglu R, Kurtuncu M, Tzartos J, Lazaridis K, Tuzun E. Effects of Teriflunomide on B Cell Subsets in MuSK-Induced Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis and Multiple Sclerosis. Immunol Invest. 2020 Jun 29:1-14. doi: 10.1080/08820139.2020.1785491. Epub ahead of print. PMID: 32597289.

12: Breza M, Bourinaris T, Efthymiou S, Maroofian R, Athanasiou-Fragkouli A, Tzartos J, Velonakis G, Karavasilis E, Angelopoulou G, Kasselimis D, Potagas C, Stefanis L, Karadima G, Koutsis G, Houlden H. A homozygous GDAP2 loss-of- function variant in a patient with adult-onset cerebellar ataxia. Brain. 2020 Jun 1;143(6):e49. doi: 10.1093/brain/awaa120. PMID: 32428220; PMCID: PMC7296852.

13: Savaş M, Tzartos J, Küçükali Cİ, Dursun E, Karagiorgou K, Gezen-Ak D, Türkdoğan D, Papaconstantinou A, Başoğlu S, Hacıhafızoğlu N, Kutlubay B, Tzartos S, Tüzün E. Glial fibrillary acidic protein (GFAP)-antibody in children with focal seizures of undetermined cause. Acta Neurol Belg. 2020 Apr 24. doi: 10.1007/s13760-020-01361-y. Epub ahead of print. PMID: 32333263.

14: Prevezianou A, Tzartos JS, Dagklis IE, Bentenidi E, Angelopoulos P, Bostantjopoulou S. Paraneoplastic cerebellar degeneration in a patient with breast cancer associated with carbonic anhydrase-related protein VIII autoantibodies. J Neuroimmunol. 2020 Jul 15;344:577242. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577242. Epub 2020 Apr 14. PMID: 32325285.

15: Vakrakou A, Constantinides VC, Velonakis G, Tzartos JS, Stefanis L, Kapaki E, Paraskevas GP. Paraneoplastic basal ganglia encephalitis associated with anti-CV2/CRMP-5 and anti-Yo antibodies in a patient with non-small-cell lung cancer. Neurol Sci. 2020 Sep;41(9):2649-2651. doi: 10.1007/s10072-020-04399-1. Epub 2020 Apr 19. PMID: 32307664.

16: Yetimler B, Tzartos J, Şengül B, Dursun E, Ulukan Ç, Karagiorgou K, Gezen-Ak D, Sezgin M, Papaconstantinou A, Tzartos S, Orhan EK, Ekizoğlu E, Küçükali Cİ, Baykan B, Tüzün E. Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP)-antibody in idiopathic intracranial hypertension. Int J Neurosci. 2020 Apr 28:1-5. doi: 10.1080/00207454.2020.1758084. Epub ahead of print. PMID: 32303142.

17: Papa A, Tzartos JS, Sakoutis G, Dardiotis E, Alexiou E, Breza M, Velonakis G, Papamichalis P, Mpampalis D, Komnos A, Karagiorgou A, Papakonstantinou A, Kilidireas C, Hadjigeorgiou GM. Black holes and high levels of neurofilaments in glial fibrillary acidic protein - astrocytopathy: a case report. Eur J Neurol. 2020 Nov;27(11):2381-2384. doi: 10.1111/ene.14244. PMID: 32248601.

18: Tzartos JS, Valsami S, Tzanetakos D, Stergiou C, Dandoulaki M, Barbarousi D, Psimenou E, Velonakis G, Stefanis L, Kilidireas K. Autoimmune hemolytic anemia, demyelinating relapse, and AQP1 antibodies after alemtuzumab infusion. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Apr 2;7(3):e711. doi: 10.1212/NXI.0000000000000711. PMID: 32241823; PMCID: PMC7136045.

19: Koutsouraki E, Michmizos D, Patsi O, Tzartos J, Spilioti M, Arnaoutoglou M, Tsolaki M. A probable role of copper in the comorbidity in Wilson's and Creutzfeldt-Jakob's Diseases: a case report. Virol J. 2020 Mar 13;17(1):35. doi: 10.1186/s12985-020-01309-x. PMID: 32169096; PMCID: PMC7071643.

20: Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol. 2020 Feb 14;11:212. doi: 10.3389/fimmu.2020.00212. PMID: 32117321; PMCID: PMC7033452.

21: Tzartos JS, Karagiorgou K, Tzanetakos D, Breza M, Evangelopoulos ME, Pelidou SH, Bakirtzis C, Nikolaidis I, Koutsis G, Notas K, Chroni E, Markakis I, Grigoriadis NC, Anagnostouli M, Orologas A, Parisis D, Karapanayiotides T, Papadimitriou D, Kostadima V, Elloul J, Xidakis I, Maris T, Zisimopoulou P, Tzartos S, Kilidireas C. Deciphering anti-MOG IgG antibodies: Clinical and radiological spectrum, and comparison of antibody detection assays. J Neurol Sci. 2020 Mar 15;410:116673. doi: 10.1016/j.jns.2020.116673. Epub 2020 Jan 7. PMID: 31954354.

22: Vakrakou AG, Evangelopoulos ME, Boutzios G, Tzanetakos D, Tzartos J, Velonakis G, Toulas P, Anagnostouli M, Andreadou E, Koutsis G, Stefanis L, Fragoulis GE, Kilidireas C. Recurrent myelitis and asymptomatic hypophysitis in IgG4-related disease: case-based review. Rheumatol Int. 2020 Feb;40(2):337-343. doi: 10.1007/s00296-019-04502-6. Epub 2020 Jan 2. PMID: 31898763.

23: Lazaridis K, Baltatzidou V, Tektonidis N, Tzartos SJ. Antigen-specific immunoadsorption of MuSK autoantibodies as a treatment of MuSK-induced experimental autoimmune myasthenia gravis. J Neuroimmunol. 2020 Feb 15;339:577136. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577136. Epub 2019 Dec 16. PMID: 31855721.

24: Lebedev DS, Kryukova EV, Ivanov IA, Egorova NS, Timofeev ND, Spirova EN, Tufanova EY, Siniavin AE, Kudryavtsev DS, Kasheverov IE, Zouridakis M, Katsarava R, Zavradashvili N, Iagorshvili I, Tzartos SJ, Tsetlin VI. Oligoarginine Peptides, a New Family of Nicotinic Acetylcholine Receptor Inhibitors. Mol Pharmacol. 2019 Nov;96(5):664-673. doi: 10.1124/mol.119.117713. Epub 2019 Sep 6. PMID: 31492697.

25: Breza M, Koutsis G, Tzartos JS, Velonakis G, Evangelopoulos ME, Tzanetakos D, Karagiorgou K, Angelopoulou G, Kasselimis D, Potagas C, Anagnostouli M, Stefanis L, Kilidireas C. Response to correspondence: Testing for myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody (MOG-IgG) in typical MS. Mult Scler Relat Disord. 2019 Oct;35:156-157. doi: 10.1016/j.msard.2019.07.018. Epub 2019 Jul 24. PMID: 31376687.

26: Breza M, Koutsis G, Tzartos JS, Velonakis G, Evangelopoulos ME, Tzanetakos D, Karagiorgou K, Angelopoulou G, Kasselimis D, Potagas C, Anagnostouli M, Stefanis L, Kilidireas C. MOG antibody-associated demyelinating disease mimicking typical multiple sclerosis: A case for expanding anti-MOG testing? Mult Scler Relat Disord. 2019 Aug;33:67-69. doi: 10.1016/j.msard.2019.05.021. Epub 2019 May 28. PMID: 31158804.

27: Zouridakis M, Papakyriakou A, Ivanov IA, Kasheverov IE, Tsetlin V, Tzartos S, Giastas P. Crystal Structure of the Monomeric Extracellular Domain of α9 Nicotinic Receptor Subunit in Complex With α-Conotoxin RgIA: Molecular Dynamics Insights Into RgIA Binding to α9α10 Nicotinic Receptors. Front Pharmacol. 2019 May 1;10:474. doi: 10.3389/fphar.2019.00474. PMID: 31118896; PMCID: PMC6504684.

28: Varvaressos S, Breza M, Marousi S, Printzou M, Georgoulis A, Papageorgiou E, Kartanou C, Karadima G, Tagaris G, Koutsis G, Tzartos JS. Complex phenotype in a C9ORF72-positive patient with high-titer anti-glutamic acid decarboxylase antibodies: neuroimmunology meets neurogenetics. Eur J Neurol. 2019 Jul;26(7):e73-e74. doi: 10.1111/ene.13926. Epub 2019 May 6. PMID: 31059159.

29: Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30. doi: 10.1038/s41572-019-0079-y. PMID: 31048702.

30: Andreou A, Giastas P, Arnaouteli S, Tzanodaskalaki M, Tzartos SJ, Bethanis K, Bouriotis V, Eliopoulos EE. The putative polysaccharide deacetylase Ba0331: cloning, expression, crystallization and structure determination. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2019 Apr 1;75(Pt 4):312-320. doi: 10.1107/S2053230X19001766. Epub 2019 Apr 3. PMID: 30950833; PMCID: PMC6450525.

31: Kryukova EV, Ivanov IA, Lebedev DS, Spirova EN, Egorova NS, Zouridakis M, Kasheverov IE, Tzartos SJ, Tsetlin VI. Orthosteric and/or Allosteric Binding of α-Conotoxins to Nicotinic Acetylcholine Receptors and Their Models. Mar Drugs. 2018 Nov 22;16(12):460. doi: 10.3390/md16120460. PMID: 30469507; PMCID: PMC6315749.

32: Koneczny I, Rennspiess D, Marcuse F, Dankerlui N, Abdul Hamid M, Mané-Damas M, Maessen J, Van Schil P, Saxena A, Zisimopoulou P, Lazaridis K, Woodhall M, Karagiorgou K, Tzartos J, Tzartos S, De Baets MH, Molenaar PC, Marx A, Zur Hausen A, Losen M, Martinez-Martinez P. Characterization of the thymus in Lrp4 myasthenia gravis: Four cases. Autoimmun Rev. 2019 Jan;18(1):50-55. doi: 10.1016/j.autrev.2018.07.011. Epub 2018 Nov 8. PMID: 30414949.

33: Breza M, Smyrni N, Koutsis G, Anagnostou E, Tzartos J, Velonakis G, Kokkinis C, Kilindireas C, Papavasiliou A, Kotsalis C. Ocular flutter as presenting manifestation of pediatric MOG antibody-associated demyelination: A case report. Mult Scler. 2019 Jan;25(1):122-125. doi: 10.1177/1352458518771872. Epub 2018 Oct 31. PMID: 30379114.

34: Vakrakou AG, Tzanetakos D, Valsami S, Grigoriou E, Psarra K, Tzartos J, Anagnostouli M, Andreadou E, Evangelopoulos ME, Koutsis G, Chrysovitsanou C, Gialafos E, Dimitrakopoulos A, Stefanis L, Kilidireas C. A case of Alemtuzumab- induced neutropenia in multiple sclerosis in association with the expansion of large granular lymphocytes. BMC Neurol. 2018 Oct 29;18(1):178. doi: 10.1186/s12883-018-1183-4. PMID: 30373566; PMCID: PMC6206708.

35: Tüzün E, Gezen-Ak D, Tzartos J, Dursun E, Giriş M, Zisimopoulou P, Karagiorgou K, Yetimler B, Küçükali Cİ, İdrisoğlu HA. LRP4 antibody positive amyotrophic lateral sclerosis patients display neuropil-reactive IgG and enhanced serum complement levels. Immunol Lett. 2018 Nov;203:54-56. doi: 10.1016/j.imlet.2018.09.011. Epub 2018 Sep 15. PMID: 30227179.

36: Koutsis G, Breza M, Velonakis G, Tzartos J, Kasselimis D, Kartanou C, Karavasilis E, Tzanetakos D, Anagnostouli M, Andreadou E, Evangelopoulos ME, Kilidireas C, Potagas C, Panas M, Karadima G. X linked Charcot-Marie-Tooth disease and multiple sclerosis: emerging evidence for an association. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Feb;90(2):187-194. doi: 10.1136/jnnp-2018-319014. Epub 2018 Sep 8. PMID: 30196252.

37: Wonnacott S, Bermudez I, Millar NS, Tzartos SJ. Nicotinic acetylcholine receptors. Br J Pharmacol. 2018 Jun;175(11):1785-1788. doi: 10.1111/bph.14209. PMID: 29878346; PMCID: PMC5979630.

38: Zagoriti Z, Lagoumintzis G, Perroni G, Papathanasiou G, Papadakis A, Ambrogi V, Mineo TC, Tzartos JS, Poulas K. Evidence for association of STAT4 and IL12RB2 variants with Myasthenia gravis susceptibility: What is the effect on gene expression in thymus? J Neuroimmunol. 2018 Jun 15;319:93-99. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.03.008. Epub 2018 Mar 17. PMID: 29576322.

39: Giastas P, Andreou A, Papakyriakou A, Koutsioulis D, Balomenou S, Tzartos SJ, Bouriotis V, Eliopoulos EE. Structures of the Peptidoglycan N-Acetylglucosamine Deacetylase Bc1974 and Its Complexes with Zinc Metalloenzyme Inhibitors. Biochemistry. 2018 Feb 6;57(5):753-763. doi: 10.1021/acs.biochem.7b00919. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29257674.

40: Trakas N, Tzartos SJ. Immunostick ELISA for rapid and easy diagnosis of myasthenia gravis. J Immunol Methods. 2018 Sep;460:107-112. doi: 10.1016/j.jim.2018.06.016. Epub 2018 Jul 2. PMID: 30056940.